無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品，后者生產(chǎn)過程控制更加嚴格。《GMP》的核心是防止差錯、混淆和污染與交叉污染，因為，任何所用藥品產(chǎn)生的差錯、混淆、污染與交叉污染都會使患者付出生命或健康的代價。醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)實施《GMP》主要包括三個方面：濕件、軟件和硬件。濕件系指各級人員的配制和素質(zhì)，素質(zhì)含有職業(yè)道德和業(yè)務技術水平；軟件包括規(guī)章制度、技術標準、工藝及操作規(guī)程等；硬件主要是廠區(qū)位置、廠房總體布局和車間工藝流程布置、設備管道等的設計、施工質(zhì)量等，而制劑GMP車間工程設計是產(chǎn)品質(zhì)量控制的源頭之一。中山科瓦特凈化工程公司就工程設計，尤其是無菌藥物制劑生產(chǎn)廠房車間的設計風險評估略談見解。

　　廠址選擇與廠區(qū)布局

　　無菌藥物制劑車間設計應以“GMP的防止藥品產(chǎn)生的差錯、混淆、污染與交叉污染”的指導思想放在首位。在廠址選擇是應關注周圍可能產(chǎn)生的污染源，防止對生產(chǎn)區(qū)域造成污染。應選擇空氣清新，交通便利，城市公用設施（或規(guī)劃）較完備的地區(qū)設廠。在廠區(qū)總體布局上須遵循以下基本原則：生產(chǎn)車間的位置應該處于主導風向的上風側，避免受到產(chǎn)生污染物車間的干擾。與其他建筑物及構筑物要有合理的距離，提高廠區(qū)建筑容積率和綠化面積，其綠化系數(shù)盡可能不低于40%，為無菌藥物生產(chǎn)車間創(chuàng)造良好的衛(wèi)生環(huán)境。各功能車間布局應考慮物資流程，物資運輸需避免往返，建筑物之間留有適當空間，防止出現(xiàn)差錯。

　　流程選擇與車間平面布置

　　無菌廠房車間設計除應該具有醫(yī)藥潔凈廠房設計的通則以外，還必須兼?zhèn)錈o菌制劑廠房所具有不同產(chǎn)品的特點要求。車間的硬件設施是為生產(chǎn)服務，生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的藥品，而生產(chǎn)過程是由人來控制，故布局應以方便操作為原則；不同劑型其生產(chǎn)工藝，質(zhì)量要求均有不同，基至同一劑型，不同崗位其生產(chǎn)環(huán)境的凈化級別也不相同，故嚴格控制污染源是工藝設計的責任，采用 設備，提高自動化水平和聯(lián)動化程度，確定一條 合理的工藝流程為良好的無菌制劑GMP車間布局創(chuàng)造條件。應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。

　　無菌藥物生產(chǎn)車間必須理順人流、物料并按工藝流程合理布局，人員、物料必須經(jīng)過必要的凈化程序進入相應潔凈等級的生產(chǎn)區(qū)。應當盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設計應當能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作；生產(chǎn)區(qū)應按潔凈等級明確分區(qū)，原則上潔凈等級最高者處于中心區(qū)，其相鄰為次一級潔凈區(qū)，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間應設緩沖區(qū)保護，在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力；按生產(chǎn)操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后兩種較為合理。按照物料品種及生產(chǎn)流程需要設置必要的中間站、清洗室和中間體檢測室；潔凈室凈高一般為2。6M，個別因設備安裝檢修需要可局部提高，以避免能源浪費；無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應當有適當?shù)脑O計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。合理的無菌GMP凈化車間布局布不僅可提高勞動生產(chǎn)率、降低操作人員的勞動強度，而且可降低差錯和污染的風險。

　　確保GMP凈化車間的凈化參數(shù)的穩(wěn)定

　　GMP凈化車間控制污染的途徑

　　操作人員的活動與設備運行是潔凈區(qū)不斷產(chǎn)生的污染源，應有效阻止室外的污染侵入室內(nèi)、控制污染源減少污染發(fā)生量、迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染物。影響潔凈區(qū)潔凈度的因素是多方面的，風量、風壓、空氣過濾器的效率等，潔凈室的重新污染來自于人的運動、呼吸和設備的密閉性能與機械的運轉，故實現(xiàn)設備的自動化、聯(lián)動化和自凈化及生產(chǎn)線的密閉化，可以減少操作人員及其活動。應該指出：人是無菌制劑GMP車間的主要污染源，限制潔凈區(qū)人數(shù)和控制人的活動無疑可以減輕污染的風險。穩(wěn)定凈化參數(shù)除確保空調(diào)凈化系統(tǒng)運行參數(shù)穩(wěn)定外人員控制、設備密閉和智能化不可忽視。

　　在過去，對潔凈區(qū)參數(shù)測定多數(shù)是采用靜態(tài)測定，這無疑是降低監(jiān)測標準。這次認證檢查均以動態(tài)為檢查測定標準。附錄對潔凈區(qū)單獨列為一章，其中第九條明確規(guī)定無菌藥品潔凈級別分為四級：

　　A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0。36~0。54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。

　　B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

　　C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。對無菌藥品潔凈區(qū)的微生物檢測動態(tài)標準也作出明確規(guī)定，只有嚴格執(zhí)行《規(guī)范》附錄的潔凈等級規(guī)定，潔凈區(qū)的潔凈度的穩(wěn)定方有保障。

　　無菌制劑GMP廠房車間的建筑、圍護結構

　　GMP凈化車間的空間要合理，不可盲目追求寬敞、豪華，也不可為追求節(jié)能片面壓縮生產(chǎn)操作空間，一般醫(yī)藥潔凈室高度2。6M，局部因設備安裝檢修需要靠適當提高，避免浪費能耗。

　　對潔凈室和生物潔凈室的頂板、壁板應該表面應不易脫落、開裂及產(chǎn)生灰塵、表面平整性好、耐久耐沖擊性強、防水性能好、保溫性能好、防靜電感應、防火等。雙面板連接要平整，板與板之間是內(nèi)置式鋁或PVC方管連接形成一連續(xù)自支承結構的墻。兩塊板之間的接縫處用硅膠密封處理。龍骨轉角全部圓弧過渡，自動下密封條。門與門框密封平整連接。雙層玻璃窗應避免結露，避免空腔集塵，與墻面平面連接。地面可以采用環(huán)氧樹脂自流平、PVC卷材和環(huán)氧樹脂彩砂地面等并添加抗靜電表面的特殊材料處理，地面顏色以不同潔凈區(qū)區(qū)分。

　　所有風口的連接處均應用密封膠密封處理，防止?jié)崈魠^(qū)空氣泄漏，保持風壓的穩(wěn)定。

　　GMP凈化車間工藝設計的防錯治污手段

　　從軟件方面，加強規(guī)程、記錄和質(zhì)量標準的管控著手，工藝規(guī)程執(zhí)行和質(zhì)量標準的監(jiān)控主要是防止差錯混淆的發(fā)生，清洗、消毒滅菌等衛(wèi)生規(guī)程的執(zhí)行主要是避免污染和交叉污染的產(chǎn)生；硬件中的設備、管件的選擇和配套則是防止差錯、污染和交叉污染的基礎。下文就工藝設計中的生產(chǎn)路線及裝備選擇作簡要敘述。

　　雜質(zhì)微粒與熱原的來源及防止

　　原料藥通常有化學合成、微生物合成、中藥提取物等類型，成品質(zhì)量是任何無菌藥品質(zhì)量控制的源頭，因此，必須抓住質(zhì)量控制這個綱。工藝路線不僅涉及產(chǎn)品質(zhì)量，同時對與構成成本有關的物料、能源消耗，與產(chǎn)生副產(chǎn)物的利用、污染物的治理帶來影響，所以工藝路線選擇需關注上述因素。

　　成品工序包括精制、過濾、干燥和包裝，精制結晶所用溶劑不僅要檢測濃度、吸附劑的吸附率，還要檢測雜質(zhì)微粒和微生物與熱原不得超過質(zhì)量控制標準。

　　結晶不同結晶方式對晶型與純度有一定影響，一些無菌原料藥成品，則以重結晶進一步精制，使晶型、含量、澄明度、熱原等質(zhì)量指標有充分保證。結晶罐的結構、管道及其管件系統(tǒng)必須利于清洗、消毒滅菌。攪拌軸的潤滑劑及填料函結構應該滿足衛(wèi)生要求。目前，中小企業(yè)多數(shù)品種沿用間歇式的結晶罐，攪拌以錨式攪拌、框式攪拌居多，有些產(chǎn)量大則采用連續(xù)結晶器，如德國臥式38/14。5M2型的臥式螺帶式運動結晶機及立式65M3連續(xù)結晶機。

　　過濾飽和溶液需預處理，結晶料液需要濾干。故過濾是成品崗位很重要的一道工序，無論是供結晶之用還是供噴干、凍干操作均須用飽和溶液，其過濾需用不同精度要求的濾材進行過濾以符合口、針劑的不同質(zhì)量指標。尤其是針劑需根據(jù)可滅或不可滅產(chǎn)品通過不同孔徑以濾除不溶性雜質(zhì)微粒、殘存的微生物、細菌內(nèi)毒素，對不可滅菌產(chǎn)品則有更高的無菌要求，要防止結晶過程中，不溶性微粒包于晶體內(nèi)，導致配成注射液后澄明度、無菌不合格。傳統(tǒng)上無菌成品工序要經(jīng)過過飽和溶液的過濾、結晶、晶體過濾、干燥等，近十幾年來，噴霧干燥和冷凍干燥法的應用，尤其是對熱敏性藥品不可單純采用滅菌方法消滅微生物和細菌內(nèi)毒素，而是采用不同精度的多級過濾來濾除微生物、細菌內(nèi)毒素以保證藥品質(zhì)量。現(xiàn)在隨著技術的進步，集結晶、過濾、洗滌和干燥功能為一體的設備投入使用，不僅節(jié)省工序，同時減少中間環(huán)節(jié)造成的差錯和污染。其特點是可按操作指令對罐體進行定位，結晶（在此階段按工藝要求控制使攪拌器放置在能達到生產(chǎn)循環(huán)所需的較好的混合位置）；壓濾（在罐內(nèi)加壓下過濾，并用攪拌器壓平濾餅）；洗滌循環(huán)（加溶劑，使濾餅再次淤漿化進行攪拌，然后過濾分離）；真空干燥（設備的全部表面包括軸、葉、片均加熱，當旋轉及用葉片處理時，濾餅移動并混合又處于真空狀態(tài)，頂部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收裝置）；鼓風干燥（在攪拌下，干燥熱風從頂部注入并自底部排出）；卸料（產(chǎn)品達到干燥程度時，通過側卸料閥自動卸料）。干燥，有些產(chǎn)品可采用飽和溶液通過噴霧干燥和冷凍干燥等方法獲得無菌產(chǎn)品。

　　無菌藥物制劑

　　無菌藥品需要對可能引起微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染進行嚴格控制，無菌工藝的本質(zhì)就是減少或者消除這些潛在污染源。無菌藥物制劑的生產(chǎn)過程分可滅菌和不可滅菌兩類，最終滅菌工藝通常要求在高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進行產(chǎn)品灌裝和容器的密封。在這種環(huán)境下進行灌裝和密封能夠盡可能降低中間產(chǎn)品的微生物和微粒污染，結合后續(xù)的滅菌工藝，將確保產(chǎn)品的無菌要求。而不可滅菌工藝則在無菌操作前或操作過程中，對于已滅菌的藥品、各種部件、容器或密封組件的手工操作或機械操作可能產(chǎn)生污染風險進行嚴格控制。在無菌生產(chǎn)工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當?shù)姆绞椒謩e滅菌或除菌，然后組合到一起。因為產(chǎn)品在最終容器中密封后不再進行滅菌處理，所以必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，這是非常關鍵的。相對于最終滅菌工藝，無菌操作工藝存在更多的可變因素。

　　結論

　　總之，無菌藥品的質(zhì)量保證是靠精心設計、精細施工、嚴密制度、認真操作、嚴格把關及穩(wěn)定的無菌制劑GMP車間生產(chǎn)環(huán)境、 的工藝裝備來保證。工藝裝備是產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量核心，它包括設備的結構和加工精度、藥液輸送管道管件的防污及過濾程序和精度以達到防止遭受生產(chǎn)過程的微粒、微生物和細菌內(nèi)毒素污染，此外對于可滅菌產(chǎn)品滅菌器及其介質(zhì)的控制（滿足工藝要求的純化水、壓縮空氣）是殺滅微生物的最后保證。